早在2008年，就有報(bào)道表明一線抗瘧藥青蒿素已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性。但時(shí)至今日，青蒿素仍是人們手中最可靠的武器。近日，《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪到了中科院上海藥物研究所退休研究員、青蒿素衍生物蒿甲醚的發(fā)明人李英，由她講述青蒿素耐藥性背后的故事。
李英強(qiáng)調(diào)，盡管研制復(fù)方藥物是為了延緩耐藥性出現(xiàn)，但若處理不當(dāng)，可能適得其反。
“神藥”被抗 臨危上陣
青蒿素的誕生，要從一批抗瘧“先驅(qū)者”遭遇耐藥性說(shuō)起。
20世紀(jì)60年代初，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)當(dāng)時(shí)的“抗瘧神藥”氯喹等產(chǎn)生抗性，并在東南亞、非洲、南美洲迅速蔓延，防治瘧疾成為全球醫(yī)療難題。1967年中國(guó)啟動(dòng)了“523”項(xiàng)目，目的就是尋找與氯喹無(wú)交叉耐藥性的新藥。
當(dāng)時(shí)，中國(guó)研究人員的共識(shí)是用新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。新結(jié)構(gòu)到哪里去找？大家認(rèn)為從中醫(yī)藥著手是首選。
李英回憶，全國(guó)的“523”科研人員對(duì)5000多種植物提取物進(jìn)行動(dòng)物抗瘧活性篩選，對(duì)其中的有效成分分離、鑒定，找到近10種新結(jié)構(gòu)的抗瘧有效單體。將它們的抗瘧有效程度、毒性大小、化合物穩(wěn)定性和資源供應(yīng)等情況進(jìn)行綜合比較后，最終選出了青蒿素。
青蒿素抗瘧作用強(qiáng)大且迅速，毒性也小，但它并不是十全十美的。它在水和油中的溶解度都很小，難于制成針劑用于搶救危重瘧疾病人；同時(shí)因生物利用度不高，患者病情容易復(fù)發(fā)（30天后復(fù)燃率約50%）。
1976年2月，中科院上海藥物研究所接到全國(guó)“523”辦公室下達(dá)的青蒿素結(jié)構(gòu)改造任務(wù),要求提高療效、增加溶解度、復(fù)燃率要低于10％。
臨危受命。李英等人在中科院上海有機(jī)所進(jìn)行的青蒿素化學(xué)反應(yīng)基礎(chǔ)上，開(kāi)展了化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗瘧活性關(guān)系的研究。
經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)青蒿素中的過(guò)氧基團(tuán)是抗瘧活性的必需基團(tuán)。當(dāng)青蒿素被鈉硼氫還原后，其產(chǎn)物雙氫青蒿素的抗瘧效果比青蒿素還要高。李英和她的同事們以雙氫青蒿素作為中間體，合成了它的一系列穩(wěn)定性更好、溶解性更強(qiáng)的衍生物。
大家欣喜地看到，幾十個(gè)衍生物對(duì)鼠瘧的效價(jià)幾乎都高于青蒿素。其中一種物質(zhì)不僅油溶性大，性質(zhì)穩(wěn)定，抗鼠瘧效果更是青蒿素的6倍，這就是后來(lái)扮演了重要角色的蒿甲醚。
組團(tuán)抗瘧 禍福參半
蒿甲醚的油針劑和口服制劑研發(fā)成功，在臨床上治愈了大量抗藥性惡性瘧疾病人。為了避免瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類抗瘧藥過(guò)早產(chǎn)生耐藥性，我國(guó)科研人員利用不同作用機(jī)制的抗瘧藥研制了多個(gè)復(fù)方制劑，如復(fù)方蒿甲醚（蒿甲醚＋本芴醇）、復(fù)方萘酚喹（青蒿素＋磷酸萘酚喹）等。
“需要注意的是，在這些組分中，使用的都是尚未上市的新抗瘧藥?！崩钣⑻貏e指出，這是藥物配伍中非常重要的一條原則。
令李英擔(dān)憂的是，與此同時(shí)，外國(guó)藥廠也研發(fā)了多個(gè)青蒿素類復(fù)方，例如青蒿琥酯—甲氟喹、青蒿琥酯—阿莫達(dá)喹、青蒿琥酯—長(zhǎng)效磺胺藥—乙胺嘧啶等。
與國(guó)內(nèi)的做法不同，他們是把青蒿素類藥物與已經(jīng)產(chǎn)生抗性的老藥組成復(fù)方?！斑@些做法使人費(fèi)解。”李英說(shuō)，“這些復(fù)方對(duì)瘧原蟲(chóng)耐藥性的產(chǎn)生究竟起到了延緩還是加速的作用呢？這個(gè)問(wèn)題值得嚴(yán)重關(guān)注和深入觀察、研究?！?/p>
青蒿素耐藥性來(lái)勢(shì)洶洶。盡管對(duì)青蒿素的抗瘧作用機(jī)制研究顯示，它是屬于多靶點(diǎn)作用的藥物，受抗性影響的情況不會(huì)像氯喹那樣嚴(yán)重，但仍需要引起重視。
李英介紹，廣西中醫(yī)藥大學(xué)教授李國(guó)橋在長(zhǎng)期臨床研究的基礎(chǔ)上提出了青蒿素復(fù)方快速滅源除瘧的新方案，他用清除人體內(nèi)的瘧原蟲(chóng)以阻斷瘧疾的傳播代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以控制蚊媒為主的防治策略。
經(jīng)過(guò)在高瘧區(qū)10年試驗(yàn)的不斷改進(jìn)，這一策略取得了前所未有的效果。例如，經(jīng)過(guò)科摩羅3個(gè)島近80萬(wàn)人的試驗(yàn)，居民發(fā)病率、帶蟲(chóng)率和蚊媒帶蟲(chóng)率迅速大幅度下降，2014年達(dá)到零死亡。
“這是一個(gè)令人極其振奮的消息?！崩钣⒄f(shuō)，“假如這個(gè)方案能夠長(zhǎng)期、大規(guī)模地實(shí)施下去，那么瘧疾就會(huì)像天花一樣在地球上消滅，不必再為瘧原蟲(chóng)的耐藥性費(fèi)心費(fèi)力了?！?/p>
身遠(yuǎn)廟堂 心系青蒿
蒿甲醚研制成功后的很多年里，李英仍然堅(jiān)持在青蒿素領(lǐng)域工作，帶領(lǐng)組員繼續(xù)合成各種類型的青蒿素衍生物。同時(shí)，她與所內(nèi)外、國(guó)內(nèi)外的藥理學(xué)研究人員開(kāi)展了廣泛合作，以尋找新的醫(yī)療用途。
盡管大多數(shù)篩選結(jié)果不如人意，但在免疫抑制和抗癌方面，青蒿素類藥物取得了可喜的進(jìn)展。
今年，免疫抑制劑馬來(lái)酸蒿乙醚胺已被批準(zhǔn)用于治療紅斑狼瘡的臨床研究，不久前，這一研究成果轉(zhuǎn)讓給了一個(gè)公司。
在抗癌方面，一種青蒿素雙分子衍生物在瑞金醫(yī)院對(duì)多種動(dòng)物的白血病模型顯示出治療效果，有關(guān)專利已經(jīng)授權(quán)，相關(guān)的臨床前研究目前正在籌劃之中。
如今的李英已退休多年，不再承擔(dān)研究工作。但她對(duì)青蒿素類藥物的關(guān)切從未淡去。
“我深感于全新結(jié)構(gòu)的藥物分子來(lái)之不易。而我國(guó)有著豐富的青蒿自然資源，理當(dāng)努力開(kāi)拓青蒿素類的藥用范圍，造福于民?！彼f(shuō)。（李晨陽(yáng) 倪思潔）