新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗為何至關(guān)重要

　　追問新冠疫苗

　　本報記者 張佳星

　　為什么Ⅲ期臨床試驗對新冠疫苗至關(guān)重要？

　　可能有人會想：這個問題還用問？！對于所有疫苗都重要，因為只有經(jīng)過Ⅲ期臨床才能上市。

　　但上市不是目標，為人類提供安全有效的保護才是。“如果你認識一個人才幾天，能不能就相信你和他有過命的交情？”近日，江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才接受科技日報記者專訪，他打了個形象的比方，疫苗也是一樣，才研發(fā)出來不久，不拿“三昧真火”，怎么煉出來，從而“保你取經(jīng)”？

　　Ⅲ期臨床重要，因為它的任務(wù)就是用嚴謹、詳實的科學數(shù)據(jù)證明疫苗是不是安全、有效。一個俗語能更形象地概括Ⅲ期臨床的使命——“路遙知苗力、日久見苗心”！

　　Ⅲ期臨床如“三昧真火”

　?、笃谂R床試驗主要是評價疫苗的保護效力。它的“三昧真火”是用真正的流行發(fā)病區(qū)域、大樣本量(成千上萬)、兩個流行季來考驗疫苗。

　　為保障持久的考驗，Ⅲ期臨床試驗的驗證時間相對而言是剛性的，一般來說需要2—5年時間，對于傳染病來說，需要經(jīng)過至少兩個流行季。

　　經(jīng)過“三昧真火”的檢驗，很多備選疫苗會敗下陣來：艾滋病疫苗人體臨床試驗已失敗200余次，還有一些呼吸道傳染疾病的疫苗也尚未成功(如單純皰疹疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等)。

　　“新冠疫苗的Ⅲ期臨床由于疫情防控的緊迫性，目前認為受試者全程免疫后需要持續(xù)至少兩個月時間，而現(xiàn)在流行的12月底見分曉的說法，主要是指獲得初步結(jié)果(如做到一半的數(shù)據(jù))的時間?！敝禅P才說，只有這樣，疫苗本身、疫苗與人體間的相互作用、臨床研究方法的選擇等這些可能出現(xiàn)紕漏的地方，才有可能被發(fā)現(xiàn)，進而不斷地修正，以避免在上市大量使用時出現(xiàn)事故。

　　Ⅲ期臨床試驗有效的前提是“有人感染”

　　如果說Ⅲ期臨床前疫苗初步有效的驗證是“文戲”，那在Ⅲ期臨床中就是真正的“實戰(zhàn)”，是獲得關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)。為什么說之前是“文戲”呢？例如在Ⅱ期臨床的初步有效性驗證中，通過檢測中和抗體的濃度來間接證明有效性。在臨床前試驗，通過動物試驗來證明疫苗可能的保護力。

　　“Ⅲ期臨床主要觀察納入研究人群的發(fā)病情況，才可以評估疫苗的效力?！敝禅P才解釋，“只有比較疫苗接種人群和未接種人群出現(xiàn)新冠肺炎病例的情況，才能對新冠疫苗的保護效力進行評估?！?/p>

　　真正的“實戰(zhàn)”中，必然有人會被感染，才能證明有人因為接種疫苗而不被感染，這樣才能證明疫苗的保護力。

　?、笃谂R床試驗終點體現(xiàn)了這一點。國際上認為新冠疫苗全程接種14天后，需要對照組有人因感染新冠病毒而患新冠肺炎，才能到達測試終點，并對感染人數(shù)的具體數(shù)值有所要求。例如美國Moderna公司公布的計劃顯示，其需要3萬名受試者，對照組出現(xiàn)151人感染新冠肺炎時為終點；阿斯利康與之相近，終點為3萬名受試者，150人感染。

　　可見，Ⅲ期臨床試驗什么時候結(jié)束是計劃不來的，而是要看Ⅲ期臨床試驗中的對照組，也就是注射安慰劑而未注射疫苗的人群中，有沒有人因感染新冠病毒而患病。

　　這幾個答案，只有Ⅲ期臨床能給！

　　疫苗的保護效力是多少？這是只有Ⅲ期臨床才能給出的答案。

　　對大多數(shù)病毒疫苗而言，要求其保護效力在75%以上。對于新冠疫苗而言，世界衛(wèi)生組織(WHO)指南規(guī)定，在隨機對照試驗中，疫苗效力至少要達到50%(可信區(qū)間下限至少30%)。

　　或許對于某個人來說，保護與不保護是0和100%的區(qū)別，但這個從整體人群積累而得到的數(shù)字和每個人獲得保護的概率相關(guān)。

　　而Ⅱ期臨床試驗中產(chǎn)生的中和抗體的量和比例，只是間接證據(jù)，并未回答該抗體是否有保護人體免受病毒攻擊的能力。

　　還有一些需要長期觀察才會獲得解答的問題。例如，疫苗急性毒性反應(yīng)是怎樣的？疫苗的免疫病理反應(yīng)如何？

　　“前者大家很熟悉，就是注射后會發(fā)生的紅腫、發(fā)燒等，但只要在一定的可接受范圍內(nèi)，這些往往不阻礙疫苗獲批。”朱鳳才說，只有嚴重不良反應(yīng)、疫苗相關(guān)的特定不良反應(yīng)、接種疫苗后仍發(fā)生了重癥病例等，會左右疫苗的命運。

　　而疫苗的免疫病理反應(yīng)則需要接種較多的人群并隨訪觀察更長時間才會顯現(xiàn)出來，因為機體的免疫反應(yīng)是體內(nèi)一個十分復(fù)雜的過程。

　　朱鳳才給了一個非常形象的比方，幫助理解免疫病理反應(yīng)——“就比如一個單位有工作能力強的精兵強將若干(疫苗中的功能性成分免疫原性非常好)，但無所事事站著看的甚至添亂的也不少(除了功能性成分之外的其他蛋白)，你很難保證這些人時間長了不會來搗亂?！敝禅P才說，疫苗產(chǎn)品的成分比較復(fù)雜，在歷史上，即便獲批臨床，也存在由于安全性出現(xiàn)問題而退市的情況。

　　“新冠疫苗的研發(fā)截至目前仍處于先解決‘有無’的階段。它真正的保護力如何，必然需要Ⅲ期臨床試驗大人群、長時間的‘考驗’，人們才能獲得科學客觀的答案?！敝禅P才說，因此，新冠疫苗的研發(fā)之路仍將持續(xù)較長時間。