原標題：抗生素研究亟待推手

利潤空間低使抗生素研究難以吸引到足夠資金。 圖片來源：《科學》

今年1月，微生物學家Kim Lewis和Slava Epstein報告了他們關(guān)于“超級抗生菌”teixobactin的相關(guān)發(fā)現(xiàn)。這種培養(yǎng)皿中的化合物可以殺死若干種耐藥性細菌。媒體爭相報道了這項發(fā)表于英國《自然》雜志的發(fā)現(xiàn)，認為它是解決細菌耐藥性日益增強問題的一種新方法。

美國白宮的一次新聞發(fā)布會也提到了teixobactin—— 一種由波士頓東北大學的Lewis 和Epstein從土壤細菌中分離出的抗生素。作為一項原創(chuàng)性研究，該成果旨在促成一項12億美元的抗生素預算計劃。而Lewis和Epstein經(jīng)常被問及的一個問題是：“這項發(fā)現(xiàn)什么時候進入臨床？”

現(xiàn)在，經(jīng)過對難以培養(yǎng)的野外微生物進行多年繁殖，它們已經(jīng)填滿了一個培養(yǎng)皿。如此一來，兩人就可以收獲這些微生物“化學兵器”。但現(xiàn)在Lewis和他參與籌建的Novo生物制藥公司卻不得不為另一件事情忙碌。

“為了讓實驗結(jié)果進入臨床，我們或者需要大量投資，或者需要一家成熟的制藥公司作為搭檔。”他說。無論如何，必須得有人為這項研究提供資金，才能讓Lewis發(fā)現(xiàn)的天然化合物或其衍生物變成可溶、有效以及安全的臨床實驗藥物。

抗生素行業(yè)“吸金難”

“抗生素相關(guān)研究很難在學術(shù)領(lǐng)域獲得資助。當然，除了抗生素，還有其他領(lǐng)域的研究。”加州大學舊金山臨床與轉(zhuǎn)化科學研究所早期轉(zhuǎn)化研究主任June Lee如是說，“但在抗生素領(lǐng)域，你很難找到投資者或合作伙伴愿意在早期投資……事實上，就是沒有足夠資金進入抗生素研究領(lǐng)域?！?/p>

考慮到近來發(fā)生的一些事件，這聽起來似乎有些違反直覺，微生物正在對現(xiàn)有藥物不斷產(chǎn)生耐藥性。比如，由英國首相戴維·卡梅倫委托進行的一項評審提出，到2050年，因為細菌耐藥性帶來的最嚴重疾病威脅每年可能會導致1000萬人死亡。

然而，經(jīng)濟發(fā)展并不利于新抗生素的研發(fā)。Lewis和Epstein以及其他擁有潛在新抗體的研究人員面對的是一個憂慮過多、追逐利益的制藥行業(yè)，他們面對的問題還因為近年來的科學和經(jīng)濟挫折而加劇。

像Lewis一樣的研究人員不得不與當前依然適用的各種價格低廉的通用抗生素競爭。因為抗體治療的普遍短期性會讓制藥商很難獲得利潤，再加上使用抗體會增加細菌產(chǎn)生耐藥性的選擇性壓力，對于其他治療方法全部失敗的病例，醫(yī)生通常會儲備新批準的治療方法。

今天，只有為數(shù)不多的幾家大型制藥公司愿意試水這些風險產(chǎn)業(yè)。大量初創(chuàng)公司和學術(shù)機構(gòu)為了引起心存疑慮的投資者的注意力，彼此之間不得不激烈競爭。“多年來，我們一直讓整個細菌研發(fā)領(lǐng)域處于饑餓狀態(tài)。”波士頓大學衛(wèi)生法律教授Kevin Outterson說，結(jié)果導致“許多好想法沒有被持續(xù)跟進”。

動力或在小型企業(yè)

在抗體研發(fā)領(lǐng)域，產(chǎn)業(yè)會追逐存在高額利潤的慢性病藥物，如心臟病和高血糖等。正如一些研究人員所說的，當前處于“高利潤暢銷藥物的時代”。同時，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）因受到一些已被批準的抗生素如泰利霉素引發(fā)的安全問題的刺激，也轉(zhuǎn)而對批準各種新抗生素加強控制。為此，羅氏、賽諾菲、輝瑞、強生、百時美施貴寶、惠氏等公司也逐個加入禮來制藥的陣營，放棄對該領(lǐng)域的投資。

目前，情況立即好轉(zhuǎn)的跡象十分模糊?！拔磥砟銜吹酱罅繄蠹堧s志報道……制藥公司正在回歸這一領(lǐng)域。”紐約市尼達姆公司生物技術(shù)分析師Alan Carr說，“然而，這是否會發(fā)生卻讓人質(zhì)疑?！?/p>

在很多公司撤資后，依然堅持研發(fā)抗生素的阿斯利康在今年早些時候也宣布，將把旗下相關(guān)抗感染項目轉(zhuǎn)入一家分公司。而在默克公司斥巨資收購Cubist制藥公司之后，這家制藥巨頭隨后就宣布，將解雇120名生物科技領(lǐng)域的研究人員，并且停止其早期抗生素研發(fā)部門。

“現(xiàn)在，很多研究人員都寄希望于大型制藥公司，但是這些公司并不是創(chuàng)新的推動者?！比A盛頓特區(qū)疾病動態(tài)、經(jīng)濟和政策中心負責人Ramanan Laxminarayan說，“應該存在的模式是讓小公司做研發(fā)創(chuàng)新，然后讓大公司吞并它們?！?/p>

很多人希望，大型制藥公司重新參與抗生素研究將給投資實驗帶來更多資金、更廣泛的藥物開發(fā)經(jīng)驗，并對政策制定者和管理部門產(chǎn)生更多影響。但Laxminarayan堅信，只有小公司才能把藥物帶入市場，而且它們確實也應該這么做。在抗生素商業(yè)領(lǐng)域，各類公司還應該保持自信，相信未來會研發(fā)出比過去更多的抗生素。

盡管如此，最近密切關(guān)注這一領(lǐng)域的人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些預示著情況有望好轉(zhuǎn)的新跡象?！捌渲械囊粋€復興因子是補償機制的回歸?！盡ahadevi說，美國國會法律制定者正在考慮一項法案，該法案將增加對抗生素新參與者的醫(yī)療補償。

“局勢正在轉(zhuǎn)變。”Mahadevi說，“在形成完整的補償機制圖景前，一些人仍在觀望。我們看到了這些動態(tài)，補償機制確實尚不明確，但我們希望它能很快出臺。”

局勢或?qū)⒃崎_月明

政府也在試圖提供抗生素領(lǐng)域缺少的另一個元素：藥物研發(fā)經(jīng)驗。美國和歐盟正在進行政策討論，使抗生素研究變得對制藥公司更具吸引力。

隨著大型制藥公司的退出，“它們此前擁有的所有經(jīng)驗也隨著它們的離開而被帶走。”康涅狄格州斯托寧頓島抗生素領(lǐng)域退休咨詢師David Shlaes說。他表示，在優(yōu)化臨床實驗的潛在藥物方面，很多小企業(yè)和學術(shù)研發(fā)實驗室都沒有足夠的知識或資源。

美國的一項計劃旨在為新的抗生素研究注入藥物研發(fā)知識，同時還將提供大量資金。美國生物醫(yī)學高級研究和發(fā)展機構(gòu)（BARDA）的廣譜抗菌素項目已經(jīng)把為期5年、共5000萬美元的合同投資額增加到8500萬美元，用于臨床階段的研究，并且還向資金接受者提供智力支持——即向其研發(fā)團隊派遣藥物研發(fā)專家。

其他的計劃也在嘗試啟動抗生素研發(fā)項目。歐盟和歐洲制藥產(chǎn)業(yè)合作的另一個項目——歐洲革蘭氏陰性抗菌引擎（ENABLE）已經(jīng)集成了一個包括32家公司和科研機構(gòu)在內(nèi)的團隊，并撥款8500萬歐元，使研究團隊在2019年完成革蘭氏陰性菌感染臨床實驗第一階段的研究?！拔覀儽举|(zhì)上是一家制藥公司?！?/p>

瑞典烏普薩拉大學微生物學家、ENABLE項目負責人Diarmaid Hughes說，小企業(yè)和研究實驗室可以向該項目遞交候選藥物，如果專家對其感興趣，ENABLE會支付并幫助它們做研發(fā)。

像一支由投資人和企業(yè)組成的抗生素冒險團隊一樣，Hughes 和他的ENABLE項目團隊成員打算“放長線”作研究，并且希望當它們的研究項目到達昂貴的臨床實驗階段后，抗生素市場可以變得友好一些。如果并非如此，Hughes說，這項工作至少有助于形成大量具有潛在價值的抗生素。

“如果一個項目因為經(jīng)濟原因被扼殺，它只能被冷凍在冰箱里?！盚ughes說，“你可以想象一下，這就像在深海中發(fā)現(xiàn)油田一樣?？赡荛_發(fā)它在經(jīng)濟上并不劃算，但是如果油價上升，你能知道油在哪里?！?/p>